A menudo pasan desapercibidos, pero con la misma frecuencia son indispensables: los excipientes son mucho más que simples añadidos a los principios activos farmacéuticos (API). Su papel crucial en la producción de fármacos se ha convertido en el centro de numerosos debates, y de las autoridades reguladoras, que exigen una gestión de calidad más rigurosa en la producción y el uso de excipientes.
Ya se trate de antiadherentes o aglutinantes, la alta calidad de los más de mil excipientes diferentes es esencial para la seguridad del medicamento y del paciente. Las autoridades reguladoras exigen cada vez más una gestión de calidad más estricta en la producción y el uso de excipientes, lo que afecta tanto a los proveedores como a los fabricantes farmacéuticos. Desde marzo de 2016, los usuarios de excipientes en la UE tienen la obligación legal de implementar los requisitos de BPF de las Directrices de la UE para la Evaluación de Riesgos de Excipientes.
Sin embargo, si bien las regulaciones sobre BPM para API definen claramente los requisitos de cumplimiento, las directrices de la UE nunca pretendieron ser más que lo que su nombre indica: ofrecer herramientas y un marco. Desde la perspectiva del titular de la autorización de fabricación, las directrices carecen de una prescripción clara de implementación. No proporcionan instrucciones detalladas ni una definición clara de las BPM adecuadas para los excipientes. Esto sigue siendo responsabilidad del titular de la autorización de fabricación y puede ser una tarea bastante compleja.
Las directrices de la UE y sus desafíos
La buena noticia es que nadie necesita desarrollar sus propias BPM desde cero. De hecho, pueden seguir varias normas voluntarias consolidadas de la industria, como el Capítulo General 1078 de la USP, EXCiPACT y NSF/IPEC/ANSI-363-2016, o la Guía de BPM de IPEC-PQG. Junto con el documento práctico de IPEC Europa, esta última ofrece una buena guía inicial. Ofrece una descripción general paso a paso y clara de cómo cumplir con las Directrices de Evaluación de Riesgos de Excipientes de la UE, lo cual será suficiente en muchos casos.
Pero ¿qué ocurre con los excipientes que podrían suponer un riesgo para los pacientes? Sin duda, requieren la aplicación de mecanismos de control más exhaustivos. Además, las normas voluntarias no son vinculantes, lo que a menudo plantea a los fabricantes y usuarios de excipientes desafíos prácticamente insalvables en cuanto a cómo deben realizar exactamente su evaluación de riesgos. La gran cantidad de excipientes que deben evaluarse formalmente, así como el alcance de la documentación justificativa, también pueden ser abrumadores.
Aprendiendo de la experiencia real
Para simplificar la tarea y facilitar un aprendizaje eficaz mediante la experiencia práctica, Merck realizó un estudio de caso real basado en un número definido de productos farmacéuticos y excipientes. La pregunta inicial fue: «¿Qué deben considerar los fabricantes de medicamentos durante la evaluación de riesgos?». Dos listas de criterios, desde la perspectiva de la fabricación o el suministro y desde la perspectiva de la aplicación, identifican los riesgos relacionados con los excipientes según las directrices de la UE.
Con base en estas listas, se definieron cinco áreas de calidad diferentes para la evaluación de riesgos: sistema de gestión de calidad, fabricación de excipientes, cadena de suministro, vía de administración y función del excipiente. Antes del proceso de evaluación propiamente dicho, se examinaron los medicamentos para identificar todos los excipientes y su respectivo uso. Finalmente, se investigaron y evaluaron 24 excipientes siguiendo un enfoque paso a paso.
Un proceso de evaluación de cuatro pasos
El primer paso consistió en traducir las directrices de la UE a un cuestionario para proveedores con el fin de evaluar su cualificación. La información recibida se armonizó y se integró en una hoja de cálculo. A continuación, el equipo desarrolló una plantilla de clasificación de riesgos de excipientes que abarca todos los elementos de las directrices de la UE, utilizando como guía la norma ICH Q9 de Gestión de Riesgos de Calidad. La plantilla proporciona una puntuación de riesgo, de baja a media o alta, para cada excipiente, tanto en relación con cada criterio individual como con la puntuación de riesgo general.
De acuerdo con los requisitos mínimos previamente definidos, derivados de documentos como la Guía de BPM del IPEC y EXCiPACT, el riesgo del proveedor se determinó en el tercer paso. El paso final consistió en la creación de un perfil de riesgo para cada proveedor basado en un análisis de deficiencias. El objetivo era identificar opciones de mitigación eficaces, como la actualización del Acuerdo de Garantía de Calidad o un control más riguroso de la entrada de mercancías.
Resultados y futuros desafíos
En la clasificación general, ninguno de los 24 excipientes evaluados se clasificó como de alto riesgo. Sin embargo, los excipientes pueden presentar riesgos individuales elevados, por ejemplo, en relación con la monitorización del almacenamiento y el envasado, la forma farmacéutica y la ingesta continua, que deben examinarse detenidamente. El análisis de deficiencias del proveedor resultó en 14 excipientes clasificados como de bajo riesgo y 10 como de riesgo medio. Las deficiencias identificadas incluyeron la posibilidad de contaminación microbiológica o por endotoxinas/pirógenos, que puede mitigarse mediante pruebas adicionales de control de calidad en el laboratorio del titular de la autorización de fabricación. Otras deficiencias se relacionaron con el control ambiental y el control de las condiciones de almacenamiento y transporte, incluyendo la gestión de la cadena de frío y la integridad del envasado.
Si bien traducir los puntos relevantes de las directrices de la UE a un cuestionario para proveedores ya era bastante complejo, encontrar un procedimiento adecuado para la priorización de riesgos resultó ser el mayor desafío. La enorme cantidad de datos era abrumadora. En este caso, los proveedores pueden contribuir a un buen proceso siguiendo las directrices establecidas, satisfaciendo las necesidades de información y proporcionando la documentación oportuna, idealmente en paquetes transmitidos electrónicamente. Una vez definido, el proceso de evaluación de riesgos debe incorporarse a la actividad diaria y mantenerse actualizado.
Una salida al laberinto de la evaluación
Un buen procedimiento de evaluación de riesgos de excipientes contribuye decisivamente a la seguridad del producto y del paciente, y facilita los procesos de inspección regulatoria para fabricantes y usuarios de excipientes. Sin embargo, las regulaciones más estrictas también han incrementado la carga de trabajo para los titulares de autorizaciones de fabricación: como muestra el caso práctico, un proceso estructurado de evaluación de riesgos de excipientes requiere una gran cantidad de recursos. Los equipos interdisciplinarios y una comunicación abierta y estructurada entre los fabricantes de medicamentos y los proveedores de excipientes son tan importantes como un sólido compromiso y conocimiento por parte de la gerencia.
Programas en línea como Emprove de Merck ofrecen apoyo adicional. Herramientas de eficacia probada, que incluyen paquetes de documentación completos, simplifican los procesos y ayudan a los fabricantes de medicamentos a superar los retos de la información oportuna, la comunicación estructurada y la documentación adaptada a las inspecciones. Los expedientes cubren todas las directrices pertinentes de la UE con referencias claras a los capítulos correspondientes. De esta manera, las herramientas ayudan a implementar eficientemente un proceso de evaluación de riesgos sostenible y conforme a la normativa, y ofrecen a los fabricantes farmacéuticos una salida al laberinto de la evaluación.